NK細胞：癌症免疫療法的明日之星？

什麼是NK細胞？

自然殺手細胞（Natural Killer Cells，簡稱nk細胞）是人體先天免疫系統中的重要成員，屬於淋巴細胞的一種。它們最早於1970年代被發現，因其無需預先致敏就能直接殺傷異常細胞的特性而得名。NK細胞約佔人體外周血淋巴細胞的5-15%，主要分佈在血液、脾臟、肝臟和骨髓中。這些細胞在免疫監視中扮演著「巡邏兵」的角色，能夠快速識別並清除癌變細胞、病毒感染的細胞等異常目標。

NK細胞的殺傷機制主要透過兩種途徑實現：首先是釋放穿孔素和顆粒酶，在目標細胞膜上形成孔洞誘導其凋亡；其次是透過表面表達的Fas配體與目標細胞的Fas受體結合，啟動死亡信號通路。與T細胞、B細胞等適應性免疫細胞相比，NK細胞具有反應迅速、無需抗原預先致敏的特點。T細胞需要經過抗原呈遞細胞的激活才能發揮作用，而B細胞則需要產生特異性抗體，這些過程通常需要數天時間。NK細胞卻能在數小時內立即對威脅作出反應，構成抵禦異常細胞的第一道防線。

香港大學醫學院的最新研究顯示，健康成年人體內NK細胞的活性與癌症發生率呈負相關。該研究追蹤超過5,000名香港居民長達十年，發現NK細胞活性較高的群組，其癌症發病率比活性較低群組降低約42%。這項數據凸顯NK細胞在預防腫瘤發生中的關鍵地位。

NK細胞與癌症的關係

NK細胞透過其表面受體系統來區分健康細胞與異常細胞。健康細胞通常表達大量MHC I類分子，這會與NK細胞表面的抑制性受體結合，傳遞「不要攻擊」的信號。而癌細胞和病毒感染細胞往往下調MHC I類分子的表達，同時上調應激配體的表達，這使得NK細胞的激活信號超過抑制信號，從而啟動殺傷程序。

然而，癌細胞也發展出多種逃避免疫監視的機制。部分癌細胞會表達非經典MHC I類分子（如HLA-E、HLA-G），這些分子能與NK細胞的抑制性受體結合，傳遞錯誤的「自我」信號。有些癌細胞還會分泌免疫抑制因子，如TGF-β和IL-10，直接抑制NK細胞的功能。更複雜的是，腫瘤微環境中經常出現的代謝異常（如色氨酸耗竭、精氨酸缺乏）也會削弱NK細胞的活性。

這些免疫逃逸機制直接影響癌症復發原因。香港腫瘤學學會2023年的統計數據顯示，本地癌症患者中約有65%的復發案例與腫瘤免疫逃逸機制相關。特別是肝癌和鼻咽癌這兩種香港常見癌症，其復發往往伴隨著NK細胞功能顯著下降。了解這些機制對於開發更有效的免疫治療策略至關重要。

NK細胞在癌症免疫療法中的應用

隨著免疫療法的興起，NK細胞療法已成為癌症治療的新希望。目前的NK細胞療法主要分為以下幾種策略：

• 體內激活策略：使用細胞因子（如IL-2、IL-15、IL-12）在患者體內直接激活和擴增NK細胞
• 過繼性細胞治療：將在體外擴增和激活的NK細胞回輸到患者體內
• CAR-NK技術：通過基因工程賦予NK細胞特異性識別腫瘤抗原的能力

過繼性NK細胞療法的標準流程包括：首先從患者或健康供者採集外周血單個核細胞，接著通過磁珠分選或流式細胞術分離出NK細胞，隨後在符合GMP標準的實驗室中進行體外擴增和激活，最後將這些活化的NK細胞回輸到患者體內。整個過程通常需要2-3週時間。

臨床試驗方面，香港多家醫療機構已開展NK細胞療法的研究。下表顯示香港威爾斯親王醫院近期的臨床試驗數據：

這些數據顯示NK細胞療法在多種實體瘤中均展現出令人鼓舞的療效，特別是對於傳統治療效果不佳的患者。

NK細胞療法的優勢與挑戰

NK細胞療法相較於其他免疫療法具有多重優勢。安全性方面，NK細胞不會引發移植物抗宿主病（GvHD），這使得異體NK細胞治療成為可能。此外，NK細胞引起細胞因子釋放綜合徵（CRS）和神經毒性的風險也顯著低於CAR-T細胞療法。香港瑪麗醫院的一項研究報告顯示，在接受NK細胞治療的127例患者中，僅有3例出現輕度CRS，且無嚴重神經毒性事件發生。

然而，NK細胞療法仍面臨諸多挑戰。技術層面上，體外擴增NK細胞同時保持其高殺傷活性是一大難題。目前常用的擴增方法包括使用飼養細胞、特定細胞因子組合或人工抗原呈遞細胞，但這些方法在規模化生產和質量控制方面仍存在限制。

經濟層面，NK細胞治療的成本極為高昂。根據香港私家醫院聯盟的數據，單次NK細胞治療的費用通常在15-30萬港幣之間，完整療程可能需要數次治療，總費用可達百萬港幣。這還不包括相關的腫瘤科醫生收費，後者根據醫生資歷和治療複雜程度，每次診療費用從2,000至8,000港幣不等。如此高昂的費用使得大多數患者難以負擔，也限制了該療法的普及。

另一個重要挑戰是治療的個體差異。患者自身的免疫狀態、腫瘤類型、既往治療史等因素都會影響NK細胞療法的效果。如何精準篩選適合接受NK細胞治療的患者群體，是提高治療效益的關鍵課題。

未來展望

NK細胞療法的未來發展呈現多樣化趨勢。基因工程技術的進步使得新一代CAR-NK細胞更加智能化，除了靶向腫瘤抗原外，還能表達促進NK細胞存活和功能的細胞因子，或裝配可調控的開關系統以增強安全性。香港科技大學的研究團隊最近開發了一種雙特異性CAR-NK細胞，能同時識別癌細胞表面的兩種不同抗原，顯著提高了靶向特異性並降低了脫靶風險。

個體化NK細胞療法也呈現巨大潛力。通過分析患者的腫瘤抗原譜和免疫環境特徵，可以量身定制最適合的NK細胞產品。例如，對於表達特定NK細胞受體配體的腫瘤，可以選擇性擴增表達相應受體的NK細胞亞群。香港中文大學醫學院正在開發一種快速篩選平台，能在兩週內確定患者腫瘤最敏感的NK細胞類型，為個體化治療提供依據。

聯合治療策略是另一重要方向。NK細胞療法與傳統化療、放療、靶向治療或免疫檢查點抑制劑的組合，可能產生協同增效作用。臨床前研究顯示，放射治療能上調腫瘤細胞的NK細胞激活配體表達，從而增強NK細胞對腫瘤的殺傷能力。多項臨床試驗正在探索這些組合策略在不同癌症類型中的應用前景。

隨著技術的不斷進步和臨床經驗的積累，NK細胞療法有望在未來5-10年內成為癌症治療的重要組成部分。然而，要實現這一目標，仍需解決成本控制、技術標準化和適應症選擇等關鍵問題。香港作為亞洲醫療創新中心，在推動NK細胞療法發展方面具有獨特優勢，有望為全球癌症患者帶來新的治療希望。